本期AVT來聊一聊復(fù)雜注射劑與磷脂，談及復(fù)雜注射劑，你會想到脂肪乳，你會想到脂質(zhì)體，這些復(fù)雜注射劑上市后通常仍有技術(shù)提升的空間，通過持續(xù)改進和完善，產(chǎn)品質(zhì)量也在不斷提升。藥品有效期作為一個關(guān)鍵屬性，是判斷已上市產(chǎn)品進行質(zhì)量提升的重要標(biāo)志。延長效期，有利于廠家和經(jīng)銷商更從容地安排生產(chǎn)計劃和供貨，提升藥品價值。復(fù)雜注射劑的制備離不開高品質(zhì)藥用磷脂。

 前列地爾注射乳劑最早由大正制藥和綠十字制藥（田邊三菱制藥前身）合作開發(fā)，1988年在日本獲批上市，商品名分別為Palux（大正）和Liple（田邊三菱）。由于前列地爾穩(wěn)定性欠佳，有效期僅12個月。原研公司在改進原輔包及工藝后，將效期延長到了14個月。

 2014年1月，日本富士制藥株式會社修訂了其前列地爾注射液的藥品說明書，其中藥品保質(zhì)期從原來的14個月延長至2年。富士制藥的新配方，摒棄了添加油酸彌補高純蛋黃卵磷脂乳化性能不足的做法，采用少量負(fù)電荷磷脂PG替換油酸，安全性和實際效果均獲得了很大的提高。

 作為藥用輔料供應(yīng)商，艾偉拓為你提供優(yōu)質(zhì)的天然蛋黃卵磷脂，良好的乳化性能備受小伙伴們喜愛，同樣的，高純度油酸作為輔助乳化劑，亦使用頗多。

 兩性霉素B脂質(zhì)體是全球第一個脂質(zhì)體制劑產(chǎn)品，由NeXstar公司開發(fā)（1999年被Gilead并購），上市多年，尚未被成功仿制。規(guī)格為50mg凍干品，原有效期3年，上市改進后，模制瓶更新為管制瓶，凍干前體積也調(diào)整改善，產(chǎn)品效期延長至4年。AMBISOME每瓶含有50mg兩性霉素B，約213mg氫化大豆卵磷脂，52mg膽固醇，84mg硬脂酰磷脂酰甘油，0.64mgα-生育酚，900mg蔗糖和27mg琥珀酸二鈉二鈉。用無菌注射用水復(fù)溶后，懸浮液的pH值在5-6之間。兩性霉素B脂質(zhì)體涉及的脂質(zhì)體磷脂等輔料艾偉拓皆能做到現(xiàn)貨出售。

 AVT氫化大豆卵磷脂用不同純度級別的供大家進行選擇，包括HSPC-25A、HSPC-50A、HSPC-70A、HSPC-90A；

 日本進口的高純膽固醇產(chǎn)品（CHOL）可是我們的明星產(chǎn)品，注射級，用途廣，常溫保存即可，具體產(chǎn)品信息如下：

 膽固醇（供注射用）CHOL-艾偉拓供

 中文名稱:膽固醇（供注射用）

 商品名:CHO-HP  

 英文名稱:Cholesterol (for injection)

 化學(xué)名稱:膽甾-5-烯-3β-醇

 英文化學(xué)名稱:Cholest-5-en-3β-ol

 分子式:C₂₇H₄₆O

 CAS號:57-88-5

 DMF號:24780

 EINECS號:200-353-2

 備案登記號:F20170000106

 級別:藥用注射級

 二硬脂酰磷脂酰甘油DSPG-Na-艾偉拓供

 硬脂酰磷脂酰甘油，英文簡稱DSPG-Na的它是一款高純度的PG類合成磷脂，制備脂質(zhì)體常用的一款磷脂。

 中文名稱：二硬脂酰磷脂酰甘油

 化學(xué)式：1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸甘油，鈉鹽

 英文通用名稱：DSPG-Na

 CAS號：124011-52-5

 分子量：801.08

 分子式：C₄₂H₈₂O₁₀PNa

 DMF號：9015

 

 鹽酸多柔比星脂質(zhì)體DOXIL/CAELYX由Alza開發(fā)（2001年被J&J并購），規(guī)格有20mg/20mL和50mg/25mL，目前在美國獲ANDA批準(zhǔn)的有兩家：SUN Pharm（2013）和Dr. Reddy Lab（2017）。上市初有效期為12個月，目前效期已延長至20個月。

 Doxil?的處方組成摩爾比為：HSPC：CHOL：DSPE-mPEG2000 = 56：39：5，每瓶Doxil?脂濃度約為16mg/mL，阿霉素濃度為2mg/mL。在這之中，DSPE-mPEG2000的作用是在脂質(zhì)體表面形成一層聚乙二醇凝膠， 這一方面能夠增強緩釋作用，另一方面可避免脂質(zhì)體被體內(nèi)免疫系統(tǒng)識別和吞噬，這個技術(shù)稱為Stealth技術(shù)。也許有的小伙伴對DSPE-MPEG2000不夠熟悉，小編同樣整理了一下DSPE-MPEG2000的產(chǎn)品信息：

 培化磷脂酰乙醇胺（供注射用）DSPE-MPEG2000-艾偉拓

 中文名稱：培化磷脂酰乙醇胺（供注射用）

 化學(xué)名：N-（羰基－甲氧基聚乙二醇2000）-1,2-二硬酯酰-SN-甘油-3-磷酰乙醇胺，鈉鹽

 英文名：DSPE-MPEG2000

 CAS號：147867-65-0

 登記號：F20170000595

 DMF號：25329

 級別：藥用注射級

 分子式：大約C₁₃₃H₂₆₃NO₅₅PNa

 分子量：大約2800

 但在后來的臨床試驗中人們發(fā)現(xiàn)，雖然PEG修飾帶來了降低心臟毒性的好處，卻也擁有皮膚毒性高的缺點，癌癥病人在用藥后發(fā)生“手足綜合癥”的概率大大增加，而Elan Pharmaceuticals公司研制的非PEG修飾的多柔比星檸檬酸鹽脂質(zhì)體注射液Myocet?則不具有這一副作用。

 復(fù)雜注射劑在上市后并沒有停下技術(shù)更新的腳步，而是不斷優(yōu)化工藝/提升質(zhì)量/延長效期，滿足各方面未滿足的需求，這也是仿制藥在研發(fā)過程中不可忽略的一個細(xì)節(jié)。因此，仿制藥與原研藥的“一致性評價”應(yīng)該是一個與時俱進的動態(tài)的跟進過程，不斷的技術(shù)更新應(yīng)該成為常態(tài)。

 參考文獻：

 1. 一致性評價-前列地爾注射乳劑參比制劑該怎么選，輔必成

 2. https://www.medicines.org.uk/emc/product/1022#SHELF_LIFE

 3. https://www.medicines.org.uk/emc/product/1462#SHELF_LIFE

 本文內(nèi)容節(jié)選自輔必成《效期競賽-復(fù)雜注射劑的迭代更新》作者：噴叔