國(guó)際藥用輔料聯(lián)盟（IPEC）于2022年11月發(fā)布了新版的藥用輔料COA（Certificate of Analysis）指南version2,2022。該指南的意義在于為藥用輔料COA的內(nèi)容與格式提供標(biāo)準(zhǔn)，并明確輔料生產(chǎn)者與分銷商的責(zé)任。

相較于2013年的v1版本，新版本指南澄清了幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，如復(fù)測(cè)期，鑒別檢驗(yàn)，藥典符合性；從一部適用于IPEC美洲/IPEC歐洲的指南升級(jí)為適用于IPEC聯(lián)盟的指南；增加了藥品生產(chǎn)企業(yè)的COA驗(yàn)證章節(jié)。對(duì)于該指南的學(xué)習(xí)，有助于我國(guó)輔料企業(yè)出具更符合國(guó)際需求的COA。

以下是對(duì)該指南幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)的解讀，解讀出于筆者個(gè)人的理解，僅供參考。

1. 指南首先明確指出，COA是一份法律文件，該文件保證該批次產(chǎn)品是符合所指定的標(biāo)準(zhǔn)要求的，并且是在輔料GMP條件下生產(chǎn)的，是可用于藥品的，由對(duì)該輔料承擔(dān)責(zé)任的機(jī)構(gòu)簽署。

2. COA所包含的必要元素包括：標(biāo)題（Certificate of Analysis）、生產(chǎn)商名稱和地址、責(zé)任單位名稱和聯(lián)系方式（如與生產(chǎn)商不同）、輔料的名稱與級(jí)別、批號(hào)、生產(chǎn)日期、有效期或復(fù)驗(yàn)期或穩(wěn)定性聲明（或包含以上兩個(gè)或三個(gè)）、儲(chǔ)存條件、檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)與結(jié)果（除非檢測(cè)是定性的，否則結(jié)果應(yīng)報(bào)告實(shí)際數(shù)據(jù)或者現(xiàn)象，避免“通過(guò)”、“符合要求”這樣的結(jié)果）、合規(guī)聲明（GMP標(biāo)準(zhǔn)或其他標(biāo)準(zhǔn)體系符合性、藥典標(biāo)準(zhǔn)符合性、混合性輔料的成分表、客戶要求的其他信息）、批準(zhǔn)簽字以及批準(zhǔn)日期。COA應(yīng)包含頁(yè)碼和頁(yè)數(shù)。

3. 關(guān)于可不做檢測(cè)的項(xiàng)目：因?yàn)槟承﹪?guó)家法規(guī)不要求鑒別，因此即便藥典各論中有鑒別項(xiàng)的檢驗(yàn)，在企業(yè)生產(chǎn)過(guò)程控制可以確保產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的情況下，COA可以不包含鑒別。對(duì)于一些不可能不符合標(biāo)準(zhǔn)要求的項(xiàng)目，可以不檢測(cè)，比如某些雜質(zhì)已經(jīng)在上游進(jìn)行了控制確保其不可能在后續(xù)的工藝中進(jìn)入或形成，這時(shí)候可根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供書面說(shuō)明。

4. 如果供應(yīng)商在COA中聲明了輔料的藥典級(jí)別，則必須符合兩個(gè)條件：首先是輔料在適當(dāng)?shù)?/span>GMP條件下生產(chǎn)，其次輔料符合藥典各論的標(biāo)準(zhǔn)要求。但是并不是說(shuō)每一批終產(chǎn)品都必須執(zhí)行藥典各論中的所有檢測(cè)，工藝過(guò)程中的測(cè)試數(shù)據(jù)或者某項(xiàng)屬性的統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制下的持續(xù)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)也是可以替代終產(chǎn)品檢測(cè)使用的。另外，當(dāng)分析方法和接受標(biāo)準(zhǔn)等同于或優(yōu)于藥典各論時(shí)，可以替代使用，并不影響產(chǎn)品的藥典符合性。

5. 關(guān)于有效期和推薦復(fù)測(cè)期：有效期和復(fù)測(cè)期的確立依據(jù)是長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果，或者有記錄的歷史數(shù)據(jù)，適用于在規(guī)定儲(chǔ)存條件下的從未開(kāi)封過(guò)的原包裝產(chǎn)品。有效期不可被延長(zhǎng)，復(fù)測(cè)期可被延長(zhǎng)。達(dá)到復(fù)測(cè)期的輔料經(jīng)對(duì)適當(dāng)項(xiàng)目的檢驗(yàn)合格后可繼續(xù)使用。COA中可以同時(shí)包含有效期和復(fù)測(cè)期，但復(fù)測(cè)期不可以超出或者等于有效期。當(dāng)沒(méi)有充分的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)或者歷史數(shù)據(jù)支持時(shí)，供應(yīng)商不得隨意設(shè)置有效期或者復(fù)測(cè)期。如果還沒(méi)有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，應(yīng)在COA中進(jìn)行聲明，對(duì)材料已知的穩(wěn)定性情況進(jìn)行表述或者告知穩(wěn)定性研究正在進(jìn)行中。當(dāng)由輔料供應(yīng)商進(jìn)行復(fù)測(cè)以延長(zhǎng)輔料的使用時(shí)間時(shí)，COA中最好包含“復(fù)測(cè)日期”（或其他替代的表達(dá)方法），以及一個(gè)新的復(fù)測(cè)期。

除以上幾點(diǎn)，該指南還包含了一些其他信息，比如未檢測(cè)的項(xiàng)目需要出現(xiàn)在COA中時(shí)應(yīng)如何報(bào)告，如何確保階段性檢測(cè)或跳批檢測(cè)或替代檢測(cè)可行，諸如殘留溶劑、元素雜質(zhì)這一類需要符合藥典通則的項(xiàng)目應(yīng)該如何聲明符合性，電子生成COA應(yīng)符合什么樣的前提條件等，需要了解的話可以去IPEC官網(wǎng)查看指南文件。以下是指南附件-COA模板（僅供參考，非強(qiáng)制）。

檢驗(yàn)報(bào)告

[測(cè)試項(xiàng)目，限度，聲明僅用于演示]

供應(yīng)商名稱

供應(yīng)商地址

生產(chǎn)地點(diǎn)                                     電話：xxx-xxx-xxx

生產(chǎn)商名稱（如與供應(yīng)商不同）                 Email：xxx-xxx-xxx

生產(chǎn)地址

產(chǎn)品：商品名或通用名

級(jí)別：

批號(hào)：xxxxxx                                  生產(chǎn)日期：dd/mmm/yyyy

復(fù)測(cè)期：<從生產(chǎn)日期開(kāi)始計(jì)的時(shí)間>

儲(chǔ)存條件

名稱（藥典名或化學(xué)名）和藥典標(biāo)識(shí)（如USP, NF，Ph.Eur., JP, JPE, ChP），如適用

（如各國(guó)藥典名稱不統(tǒng)一，應(yīng)列明所有名稱與藥典標(biāo)識(shí)）

測(cè)試結(jié)果（測(cè)試項(xiàng)目與限度僅供演示）

屬性	檢測(cè)方法	標(biāo)準(zhǔn)	結(jié)果
鑒別	NF, Ph. Eur.	通過(guò)	符合規(guī)定
澄清度與顏色	JPE	澄清無(wú)色	符合規(guī)定
PH(x%溶液)	NF	5.0-7.0	#.#
熾灼殘?jiān)?/span>	JPE	NMT1.0%（450-550C）	#.#%
黏度（x%溶液）	Ph. Eur.	4.0-7.0mPa-s(@20c)	#.# mPa-s
水不溶物	NF	NMT0.1%	#.#%
干燥失重（110C）	NF	NMT5.0%	#.#%
干燥失重（105C）	JPE	NMT6.0%	#.#%
粒徑	供應(yīng)商方法#	99.5%<150微米	####

 

檢驗(yàn)報(bào)告

供應(yīng)商名稱

供應(yīng)商地址

產(chǎn)品：商品名或通用名

級(jí)別：

批號(hào)：xxxxxx                                  生產(chǎn)日期：dd/mmm/yyyy

附加信息（測(cè)試項(xiàng)目與限度僅供演示）

鎳	NF	NMT 5 ppm	NMT 5 ppm*
砷	JPE	NMT 2 ppm	NMT 2 ppm+

* 每批工藝過(guò)程中檢驗(yàn)，在終產(chǎn)品中不變

+基于工藝驗(yàn)證每季度進(jìn)行檢測(cè)

認(rèn)證與合規(guī)聲明

GMP符合性：本批<商品名>依據(jù)輔料GMP生產(chǎn)

藥典標(biāo)準(zhǔn)：本批<商品名>符合現(xiàn)行NF，Ph. Eur. 和JPE的要求

其他認(rèn)證聲明：任何其他形式的認(rèn)證，如殘留溶劑，GMO狀態(tài)，或其他客戶要求的信息可在此列出。取決于地區(qū)法規(guī)要求，特別GMP條例及客戶基于輔料使用要求所希望的其他信息。

                                                                               

授權(quán)批準(zhǔn)人簽字：xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx

                       職位

批準(zhǔn)日期：dd/mmm/yyyy

本COA由受控的電子文件管理系統(tǒng)發(fā)布