引言：

盡管佐劑的作用越來越重要，但只有少數(shù)佐劑被批準(zhǔn)用于人類使用。明礬（各種鋁鹽）是第一種也是最常用的佐劑，直到 2009 年，90 多年來一直是人類疫苗佐劑。它主要可以增強(qiáng) Th2 體液反應(yīng)，但在需要 Th1 或混合 Th1 / Th2 反應(yīng)時(shí)，對(duì)靶向細(xì)胞內(nèi)病原體或癌細(xì)胞的疫苗無效。此外，明礬與粘膜疫苗不相容。2009 年，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn) AS04，一種明礬和單磷酸脂質(zhì) A（MPLA）的組合，供人類疫苗使用。MPLA 是第一種被批準(zhǔn)用于人類疫苗的 Toll 樣受體（TLR）激動(dòng)劑。自 2016 年以來，F(xiàn)DA 又批準(zhǔn)了四種佐劑（即 MF59/AS03、CpG 1018、AS01b 和 Matrix-M）。MF59/AS03 是一種基于角鯊烯的水包油乳液，主要應(yīng)用于流感疫苗。CpG 1018 是一種用于乙型肝炎疫苗的 TLR9 激動(dòng)劑，它是一種模仿細(xì)菌和病毒遺傳物質(zhì)，含有 22 個(gè)堿基的合成寡核苷酸。AS01b 最近被 FDA 批準(zhǔn)用于 Shingrix，預(yù)防 50 歲以上人群的帶狀皰疹，歐洲藥品管理局（EMA）則批準(zhǔn)了 Mosquirix，用于預(yù)防瘧疾。它是脂質(zhì)體制劑中含有 MPLA 和皂苷 QS-21 的組合佐劑，可誘導(dǎo)強(qiáng)烈的體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答。2022 年 7 月 13 日，Novavax 新冠重組蛋白疫苗 NVX-CoV2373 獲得 FDA 的緊急使用授權(quán)（EUA）。NVX-CoV2373 為三聚體全長(zhǎng) S 蛋白疫苗，采用 Matrix-M 佐劑。

Shingrix（GSK）

獲批時(shí)間：	2017 年（FDA）
適應(yīng)癥及人群：	SHINGRIX 是一種用于預(yù)防帶狀皰疹（HZ）的疫苗： 50 歲及以上的成年人 18 歲以上成年人（由于已知疾病或治療引起的免疫缺陷或免疫抑制，現(xiàn)在或即將面臨 HZ 的風(fēng)險(xiǎn)人群） 不適用于預(yù)防原發(fā)性水痘感染（水痘）
給藥方式及劑量：	僅用于肌肉注射；在規(guī)定時(shí)間內(nèi)接種兩劑（每劑 0.5 mL）
劑型劑規(guī)格：	注射用懸浮液（抗原：帶狀皰疹病毒糖蛋白 E（gE）；佐劑：AS01B），單劑量為 0.5 mL
不良反應(yīng)：	50 歲及以上個(gè)體報(bào)告的局部不良反應(yīng)為疼痛 (78%)、發(fā)紅 (38%) 和腫脹 (26%) 50 歲及以上個(gè)體報(bào)告的一般不良反應(yīng)為肌痛 (45%)、疲勞 (45%)、頭痛 (38%)、顫抖（27%）、發(fā)燒（21%）和胃腸道癥狀（17%）
禁忌癥：	不要給任何對(duì)疫苗的任何成分有嚴(yán)重過敏反應(yīng)（例如，過敏反應(yīng)）史的?給予 SHINGRIX

使用方法：


處方：

組分		含量（0.5 mL/支）	作用
抗原	水痘帶狀皰疹病毒糖蛋白 E（gE）	50 μg	特異性抗原
佐劑	皂樹皂苷 QS-21	50 μg	免疫刺激劑
	3-O-去?；?4』-單磷酰脂 A（MPL）	50 μg	免疫刺激劑
	二油?；字Ｄ憠A（DOPC）	1 mg	構(gòu)成脂質(zhì)雙分子膜，包裹
	膽固醇	0.25 mg	減毒，調(diào)節(jié)脂質(zhì)體流動(dòng)性
其它	蔗糖、Tween80、磷酸鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、注射用水

保存條件：

1. 復(fù)溶前存儲(chǔ)

佐劑小瓶：冷藏在 2-8℃ 之間。避光儲(chǔ)存。不要冷凍。如果佐劑懸浮液已凍結(jié)，請(qǐng)丟棄。
抗原小瓶：冷藏在 2-8℃ 之間。避光儲(chǔ)存。不要冷凍。如果抗原成分已冷凍，請(qǐng)丟棄。

1. 復(fù)溶后的存儲(chǔ)

1. 立即給藥或在 2-8℃ 之間冷藏 6 小時(shí)。
2. 如果在 6 小時(shí)內(nèi)未使用，請(qǐng)丟棄重組疫苗。
3. 不要冷凍。如果疫苗已冷凍，請(qǐng)丟棄。

臨床研究：

1. 50 歲以上受試者的療效（NCT01165177）

年齡	SHINGRIX			安慰劑組			有效性 (95% CI)
	N	n	每千人-年發(fā)病率	N	n	每千人-年發(fā)病率
整體 (≥ 50)c	7,344	6	0.3	7,415	210	9.1	97.2 (93.7, 99.0)
50-59	3,492	3	0.3	3,525	87	7.8	96.6 (89.6, 99.3)
60-69	2,141	2	0.3	2,166	75	10.8	97.4 (90.1, 99.7)
≥ 70	1,711	1	0.2	1,724	48	9.4	97.9 (87.9, 100.0)

N = 每組中包含的受試者數(shù)量；n = 至少有 1 次確認(rèn)的 HZ 發(fā)作的受試者數(shù)量；HZ = 帶狀皰疹；CI = 置信區(qū)間。

1. 70 歲以上受試者的療效（NCT01165229）

年齡	SHINGRIX			安慰劑組			有效性 (95% CI)
	N	n	每千人-年發(fā)病率	N	n	每千人-年發(fā)病率
整體(≥ 70)c	6,541	23	0.9	6,622	223	9.2	89.8 (84.3, 93.7)
70-79	5,114	17	0.9	5,189	169	8.8	90.0 (83.5, 94.3)
≥ 80	1,427	6	1.2	1,433	54	11.0	89.1 (74.7, 96.2)

N = 每組中包含的受試者數(shù)量；n = 至少有 1 次確認(rèn)的 HZ 發(fā)作的受試者數(shù)量；HZ = 帶狀皰疹；CI = 置信區(qū)間。
總結(jié)
Shingrix 是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于免疫功能低下人群的帶狀皰疹疫苗。免疫功能低下的個(gè)體比免疫功能正常的個(gè)體發(fā)生帶狀皰疹及相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更大。接種方面，對(duì)于免疫功能正常的成人，Shingrix 分 2 劑接種，間隔 2-6 個(gè)月。然而對(duì)于免疫功能低下的成人以及將會(huì)從較短的疫苗接種方案中受益的成年人，第二劑可在第一劑后 1-2 個(gè)月內(nèi)接種。
在中國(guó)，Shingrix（欣安立適）于 2020 年 6 月獲得批準(zhǔn)，用于 50 歲及以上成人預(yù)防帶狀皰疹。值得一提的是，Shingrix 是國(guó)家首批快速引進(jìn)的 48 個(gè)境外已上市「臨床急需新藥」之一，也是目前國(guó)內(nèi)第一個(gè)上市的重組帶狀皰疹疫苗，有效填補(bǔ)了中國(guó)帶狀皰疹疾病預(yù)防領(lǐng)域的空白，進(jìn)一步擴(kuò)大了我國(guó)的疫苗預(yù)防疾病體系。

Mosquirix（GSK）

適應(yīng)癥及人群：	Mosquirix 是一種疫苗，用于 6 周至 17 個(gè)月的兒童，以幫助預(yù)防由寄生蟲惡性瘧原蟲引起的瘧疾。Mosquirix 還有助于防止肝臟感染乙型肝炎病毒，但是不能預(yù)防由乙型肝炎病毒以外的其他病毒引起的肝炎。
給藥方式及劑量：	Mosquirix 注射到大腿肌肉或肩部周圍的肌肉（三角?。┲小：⒆咏邮苋巫⑸?，每次注射間隔一個(gè)月。建議在第三次注射后 18 個(gè)月進(jìn)行第四次注射。該藥只能通過處方獲得。一劑為 0.5 mL。不要在血管內(nèi)、皮內(nèi)或皮下注射疫苗
劑型劑規(guī)格：	注射用混懸劑（粉劑+混懸劑）（抗原：重組蛋白；佐劑：AS01E），單劑量為 0.5 mL
禁忌癥：	對(duì)疫苗中活性物質(zhì)或列出的賦形劑過敏，對(duì)之前接種過敏或乙肝疫苗過敏人群慎用

不良反應(yīng)：在臨床研究中，與 Mosquirix 相關(guān)的最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是熱性驚厥（接種后 7 內(nèi)）（0.1%）。最常?的不良反應(yīng)是發(fā)熱（27%）、易怒（14%）和注射部位反應(yīng)，如疼痛（16%）和腫脹（7%）。

身體中的影響部位	頻率	不良反應(yīng)
代謝系統(tǒng)		食欲下降
精神影響	很常見的煩躁
神經(jīng)系統(tǒng)影響	常見的	嗜睡
	罕見	高熱驚厥（接種 7 天內(nèi)）
胃腸道疾病	常見	腹瀉
	罕見	嘔吐
注射部位	很常見	發(fā)燒、注射部位反應(yīng)（腫脹、紅斑、疼痛）
	罕見	注射部位硬結(jié)

使用方法：

1. 將裝有懸浮液的小瓶中的所有液體抽入注射器中。
2. 將注射器中所有液體全部加入到裝有粉末的小瓶中。
3. 輕輕搖晃直至粉末完全溶解。
4. 復(fù)溶后的疫苗是乳白色、無色至淡褐色液體，應(yīng)目視檢查疫苗是否有任何外來顆?；蛲庥^變化，若有，請(qǐng)不要接種疫苗。

處方：

組分		含量（0.5 mL/劑）
抗原	部分惡性瘧原蟲環(huán)子孢子蛋白與乙型肝炎表面抗原 (RTS) 融合，并與乙型肝炎表面抗原 (S) 結(jié)合（RTS，S）	25 μg
佐劑	皂樹皂苷 QS-21	25 μg
	3-O-去?；?4』-單磷酰脂 A（MPL）	25 μg
其他	抗原瓶：蔗糖、Tween80、膦 S 二鈉二水合物、磷酸二氫鈉 佐劑瓶：二油酰磷脂酰膽堿（DOPC）、膽固醇、氯化鈉、無水膦 S 二鈉、磷酸二氫鉀、注射用水

儲(chǔ)存條件：
儲(chǔ)存在冰箱（2-8℃）中，切勿凍結(jié)。避光保存。正確保存，有效期為三年。復(fù)溶后的疫苗，可以在 25℃ 下保持 6 小時(shí)的化學(xué)和物理穩(wěn)定性。但從微生物學(xué)角度看，產(chǎn)品復(fù)溶后應(yīng)該立即使用。在 2-8℃ 下通常不得超過 6 小時(shí)。

1. 6-12 周大的嬰兒（首次接種）

	疫苗對(duì)所有臨床瘧疾感染的預(yù)防	疫苗對(duì)所有臨床瘧疾感染重癥的預(yù)防	疫苗對(duì)所有臨床瘧疾感染住院的預(yù)防
>12 月的隨訪（第三劑開始，N = 6003）	33%（26；39）	37%（5；58）	32%（7；50）
>18 月的隨訪（第三劑開始，N = 6003）	27%（20；32）	15%（-20；39）	17%（-7；36）
3 劑（ATP 隊(duì)列；N = 5997）
>30 月的隨訪（從第 3 劑開始）	20%（13；27）	11%（-22；35）	10%（-15；30）
>36 月的隨訪（從第 3 劑開始）	18%（11；25）	13%（-17；35）	13%（-9；31）
3 劑+第 4 劑（ATP 隊(duì)列；N = 5997）
>30 月的隨訪（從第 3 劑開始）	28%（22；34）	17%（-14；40）	25%（3；42）
>36 月的隨訪（從第 3 劑開始）	27%（21；32）	21%（-7；42）	27%（7；43）

根據(jù)方案（ATP）隊(duì)列：所有嬰兒按計(jì)劃免疫，N = 所有 3 個(gè)研究組的人數(shù)；由于研究在固定日期結(jié)束，所有參與者從第 3 劑到研究結(jié)束的隨訪期并不相同，該隨訪期的中位長(zhǎng)度為 36 個(gè)月。

1. 5-17 個(gè)月大的兒童（第一劑）

	疫苗對(duì)所有臨床瘧疾感染的預(yù)防	疫苗對(duì)所有臨床瘧疾感染重癥的預(yù)防	疫苗對(duì)所有臨床瘧疾感染住院的預(yù)防
>12 月的隨訪（第三劑開始，N = 6880）	51%（47；55）	45%（22；60）	48%（35；59）
>18 月的隨訪（第三劑開始，N = 6885）	46%（42；49）	36%（15；51）	42%（29；52）
3 劑（ATP 隊(duì)列；N = 6918）
>30 月的隨訪（從第 3 劑開始）	34%（29；39）	2%（-28；25）	18%（1；32）
>46 月的隨訪（從第 3 劑開始）	26%（21；31）	-6%（-35；17）	12%（-5；26）
3 劑+第 4 劑（ATP 隊(duì)列；N = 6918）
>30 月的隨訪（從第 3 劑開始）	46%（42；50）	32%（10；50）	40%（26；52）
>46 月的隨訪（從第 3 劑開始）	39%（34；43）	29%（6；46）	37%（24；49）

根據(jù)方案（ATP）隊(duì)列：所有嬰兒按計(jì)劃免疫，N = 所有 3 個(gè)研究組的人數(shù)；由于研究在固定日期結(jié)束，所有參與者從第 3 劑到研究結(jié)束的隨訪期并不相同，該隨訪期的中位長(zhǎng)度為 46 個(gè)月。

1. 第一次疫苗到隨訪結(jié)束的疫苗效力

	疫苗對(duì)所有臨床瘧疾感染的預(yù)防	疫苗對(duì)所有臨床瘧疾感染重癥的預(yù)防
首次給藥時(shí)年齡為 6-12 周的嬰兒（ITT 隊(duì)列，N = 1905）
3 劑	13%（4；21）	34%（9；53）
3 劑+第 4 劑	16%（7；24）	31%（5；50）
首次給藥時(shí)年齡為 5-17 月的兒童（ITT 隊(duì)列，N = 2512）
3 劑	19%（11；27）	10%（-18；32）
3 劑+第 4 劑	24%（16；31）	37%（15；53）

ITT：意向治療人群；N = 受試者總數(shù)

1. 每個(gè)年齡組的抗體反應(yīng)Antibody responses to Mosquirix (anti-CS antibody)

	anti-CS antibody GMC
	one month after the third dose (month 3) (95% CI)	before the fourth dose (month 20) (95% CI)	one month after the fourth dose (month 21) (95% CI)
嬰兒（6-12周首次給藥）	N=1221	N=530	N=503
	211 EU/mL (198;224)	6 EU/mL (5;7)	170 EU/mL (154;188)
兒童（5-17個(gè)月首次給藥）	N=1034	N=442	N=402
	621 EU/mL (592;652)	34 EU/mL (31;39)	318 EU/mL (295;343)

1. 對(duì)乙型肝炎的免疫原性

已在8-12周的嬰兒（首次給藥）中評(píng)估了三劑Mosquirix的免疫原性。在ATP隊(duì)列中，接種疫苗一個(gè)月后，100%的嬰兒獲得了乙肝血清保護(hù)（N=141）。這些嬰兒未接種其他任何含有乙肝抗原的疫苗。
總結(jié)
Mosquirix旨在用于定期發(fā)現(xiàn)瘧疾的地區(qū)，如非洲與南亞的大部分地區(qū)，用于治療6周至17個(gè)月的兒童。在7個(gè)非洲國(guó)家實(shí)施的一項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)中，Mosquirix在接種12個(gè)月的兒童身上被發(fā)現(xiàn)對(duì)惡性瘧原蟲能提供適度的保護(hù)。
盡管一年后有效性降低，但還發(fā)現(xiàn)這款疫苗在56%的5-17個(gè)月大兒童及在31%的 2-12 個(gè)月大兒童中能有效預(yù)防首次或僅有的一次臨床瘧疾發(fā)作。
EMA表示：“基于試驗(yàn)的結(jié)果，CHMP認(rèn)為盡管效果有限，但Mosquirix在研究的兩個(gè)年齡組中的受益超過了其風(fēng)險(xiǎn)。CHMP認(rèn)為在死亡率非常高的高傳播地區(qū)兒童中，接種疫苗的受益可能是特別重要的”。

NVX-CoV2373（Novavax）

獲批時(shí)間：	2022年7月13日（FDA-EUA）；2021年12月20日（EMA）
適應(yīng)癥及人群：	Nuvaxovid?于主動(dòng)免疫，主要用于預(yù)防12歲及以上個(gè)體由SARS-CoV-2引起的 COVID-19。
給藥方式及劑量：	肌肉注射，建議在第一劑注射后三周接種第二劑（每劑0.5mL）
劑型劑規(guī)格：	多劑量小瓶，一瓶5mL（包含10劑） 一劑（0.5mL）含有5 μg 刺突蛋白-S蛋白，并含有佐劑Matrix-M（組分-A：42.5 μg；組分-C：7.5 μg）
不良反應(yīng)：	最常?的不良反應(yīng)是注射部位壓痛（75%)、注射部位疼痛 (62%)、疲勞 (53%)、肌痛 (51%)、頭痛 (50%)、不適 (41%)、關(guān)節(jié)痛 (24%) 和惡?或嘔吐 (15%) .不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度通常為輕度?中度，局部事件的中位持續(xù)時(shí)間?于或等于 2 天，接種后全?事件的中位持續(xù)時(shí)間?于或等于 1 天。 總體??，年輕組的不良反應(yīng)發(fā)?率較?：注射部位壓痛、注射部位疼痛、疲勞、肌痛、頭痛、全?乏力、關(guān)節(jié)痛和惡?或嘔吐的發(fā)?率在18歲?65歲以下的成年?中較?年?65歲及以上的?。
禁忌癥：	不要給任何對(duì)疫苗的任何成分有嚴(yán)重過敏反應(yīng)（例如，過敏反應(yīng)）史的人接種。

處方：

組分		含量（0.5mL/劑）
抗原	SARS-CoV-2刺突蛋白	5 μg
佐劑	皂苷提取物A	42.5 μg
	皂苷提取物C	7.5 μg
其他	七水磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉一水合物、氯化鈉、Tween80、氫氧化NA（pH）、鹽酸（pH）、注射用水 Matrix-M：膽固醇、磷脂酰膽堿(包含生育酚)、磷酸二氫鉀、氯化Jia、磷酸氫二鈉二水合物、氯化鈉、注射用水

儲(chǔ)存條件：
未開封：2-8℃避光儲(chǔ)存9個(gè)月
開封后：2-25℃可存放6小時(shí)，超過6小時(shí)未使用，請(qǐng)丟棄此疫苗
臨床研究：
Nuvaxovid由純化后的全長(zhǎng)SARS-CoV-2重組刺突蛋白（S蛋白）組成，其融合前的構(gòu)象穩(wěn)定。通過添加基于皂苷的Matrix-M佐劑有助于激活先天免疫系統(tǒng)的細(xì)胞，從而增強(qiáng)針對(duì)S蛋白的特異性免疫反應(yīng)強(qiáng)度。這兩種疫苗成分引發(fā)了對(duì)S蛋白的B細(xì)胞和T細(xì)胞反應(yīng)，增強(qiáng)了中和抗體，進(jìn)而有助于預(yù)防COVID-19。

1. 常見不良反應(yīng)

反應(yīng)部位	非常常見（≥1/10）	常見（1/100≤X<1/10）	不常見（1/1000≤X＜1/100）
血液及淋巴			淋巴結(jié)
神經(jīng)系統(tǒng)	頭痛
血管疾病			高血壓
胃腸道疾病	惡心或嘔吐
皮膚及皮下組織			皮疹、紅斑、瘙癢、蕁麻疹
肌肉骨骼和結(jié)締組織	肌肉疼痛、關(guān)節(jié)痛
注射部位及全身反應(yīng)	注射部位按壓疼痛 注射部位疼痛 疲勞	注射部位發(fā)紅 注射部位腫脹 發(fā)熱 發(fā)冷 四肢疼痛	注射部位瘙癢

1. 疫苗有效性

分組	Nuvaxovid			安慰劑組			疫苗功效（95%，置信區(qū)間）
	參與者	COVID-19感染病例 n（%）	發(fā)病率（每千人每年）	參與者	COVID-19感染病例 n（%）	發(fā)病率（每千人每年）
主要療效終點(diǎn)
所有參與者	17312	14（0.1）	3.26	8140	63（0.8）	34.01	90.4%（82.9，94.6）

第2劑7天后，預(yù)防COVID-19的疫苗效力為90.4%。

1. 3期臨床

分組	Nuvaxovid			安慰劑組			疫苗功效（95%，置信區(qū)間）
	參與者	COVID-19感染病例 n（%）	發(fā)病率（每千人每年）	參與者	COVID-19感染病例 n（%）	發(fā)病率（每千人每年）
主要療效終點(diǎn)
所有參與者	7020	10（0.1）	6.53	7019	96（1.4）	63.43	89.7%（80.2，94.6）
主要療效終點(diǎn)
18-64歲	5067	9（0.2）	12.30	5062	87（1.7）	120.22	89.8%（79.7，94.9）
65-84歲	1953	1（0.10）		1957	9（0.9）		88.9%（20.2，99.7）

1. 遺傳毒性和致癌性

使? Matrix-M 佐劑進(jìn)行體外遺傳毒性研究。該佐劑被證明是?遺傳毒性的。未進(jìn)行致癌性研究。預(yù)計(jì)不會(huì)致癌。
總結(jié)：
諾瓦瓦克斯（NVX-CoV2373）疫苗的功效已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估。兩個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)都發(fā)現(xiàn)疫苗對(duì)輕癥、中癥和重癥的預(yù)防效果為90%。在美國(guó)和墨西哥進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，在多個(gè)變異株（阿爾法、貝塔和德爾塔）傳播期間，疫苗對(duì)COVID-19輕癥、中癥和重癥的預(yù)防效果為90%。常用的重組蛋白疫苗使用傳統(tǒng)的鋁佐劑較多，但Nuvaxovid使用了諾瓦公司的創(chuàng)新佐劑——Matrix-M，一種來自南美洲皂角樹的皂苷。
我國(guó)目前所有滅活COVID-19疫苗、緊急使用的重組蛋白COVID-19疫苗都使用傳統(tǒng)鋁佐劑，所以安全性非常好。這次獲FDA批準(zhǔn)緊急使用授權(quán)的Nuvaxovid，是新冠疫苗開發(fā)的一次重大進(jìn)展，也是重組蛋白疫苗技術(shù)和新型佐劑研究邁出的一大步。
Reference

1. Nuvaxovid | European Medicines Agency (europa.eu)
2. SHINGRIX | FDA
3. Mosquirix | European Medicines Agency (europa.eu)
4. Del Giudice G, Rappuoli R, Didierlaurent AM. Correlates of adjuvanticity: A review on adjuvants in licensed vaccines. Semin Immunol. 2018 Oct;39:14-21. doi: 10.1016/j.smim.2018.05.001. Epub 2018 May 23. PMID: 29801750.
5. Didierlaurent AM, Laupèze B, Di Pasquale A, Hergli N, Collignon C, Gar?on N. Adjuvant system AS01: helping to overcome the challenges of modern vaccines. Expert Rev Vaccines. 2017 Jan;16(1):55-63. doi: 10.1080/14760584.2016.1213632. Epub 2016 Aug 2. PMID: 27448771.
6. Home - ClinicalTrials.gov